摘要： 随着人们对自身健康的日益关注，各种用于临床的合成药物越来越引起人们的重视。目前，临床所用的合成药物多为低于50个原子组成的有机小分子。其中大部分都是手性化合物，它们的药理作用多是通过与生物体内大分子之间的严格手性匹配和分子识别来实现的。
一、手性是自然界的属性及立体化学
手性，英文名为Chirality，它是三维物体的基本属性，指一个物体不能与其镜中的影像相重合，就如同人的左手与右手，彼此互为实物与镜像的关系而不能重叠。物体具有这样的性质就具有了手性。在化学中，手性是用来表示化合物分子由于组成原子的三维排列引起的结构不对称性的术语。一对互成镜像的化合物具有“对映关系”，被互称为“对映体”。如果该化合物具有一个手性中心，或一个不对称因素，它就有一对对映体，若有n个手性中心，则至多会产生2ⁿ个立体异构体，即有2^n-1对对映体。
互为对映体的一对手性化合物具有基本相同的物理、化学性质，但有一种性质是彼此不同的，那就是它们旋转平面偏振光的方向。因此，对映体也被称作光学对映体。它们具有相反的光学活性，能使平面偏振光按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体(dextroisomer)，记作(+)或d；反之则称为左旋体(levoisomer)，记作(-)或l。当等量的一对对映体混合在一起时，则不再引起平面偏振光的旋转，无旋光性，称为外消旋体(racemate)，记作(±)或dl。也有一种情况，由于化合物本身手性中心的相互抵消，使得其也无旋光性，则称之为内消旋体(mesoform)。手性化合物的旋光度受温度、入射光频率、溶剂、浓度等因素的影响而有所不同。因此往往以比旋光度来表示旋光物质的特性。
目前，常用Cahn-Ingold-Prelog规则来描述手性化合物的绝对构型。在手性分子中，与手性中心连接的基团按照定序规则进行排列，沿着由手性中心与最小基团组成的直线方向观察，基团由大到小若按顺时针排列，则为R构型，逆时针则为S构型。如图1。

手性是普遍存在的，如海螺的螺纹和藤科植物的缠绕方向都是右旋的；DNA和RNA的核糖和脱氧核糖都是D型的；构成蛋白质的20种天然氨基酸(除甘氨酸)都是L型的……凡此总总，不胜枚举。在天然产物中往往仅以单一的对映体形式存在，这种现象称为手性优择(Chiral Preference)。手性优择是自然界的一种属性，然而产生这一现象的机理、过程至今仍是待解之谜，亦是当今科学研究的前沿课题。
二、手性药物及其发展现状
手性药物是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物。由于手性优择现象使得作为生命活动重要基础的生物大分子如蛋白质、多糖、酶、核酸及受体等具有手性，也使酶只对特定手性的底物进行催化反应，受体仅与特定手性小分子结合，因而在许多情况下，手性药物的一对对映体与生物大分子的作用具有不同的选择性，在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。具体可能存在以下几种情况：
1.只有一种对映体有活性，而另一种无显著的药理作用。例如沙丁胺醇^①和特布他林^①是两个支气管扩张药物，其R构型分别比S构型强80倍至200倍。说明S构型对映体无显著作用。
2.两个对映体具有等同或相近的药理活性。在这种情况中，如果毒副作用也相差不大，则没有必要使用单一的对映体。盖替沙星^①是一个例子。有时对映体中两个都有相近的活性，但从全面平衡仍宜选用单一对映体。如奥美拉唑^①，两个对映体对治疗胃溃疡的活性相差不多，但对消旋体个体差异较大，而对S构型对映体差异较小，且治疗指数高，故宜采用单一S构型。
3.两个对映体具有完全不同的生理活性。表2中例举了一些。


4.两个对映体中一个有活性，另一方不仅没有活性，反而有毒副作用。最出名的例子当属反应停(沙利度胺^①)悲剧。20世纪60年代，镇静药肽胺哌啶酮(反应停)当时以消旋体用作缓解妊娠反应药物，但后来在欧洲发现曾服用此药的孕妇产下四肢呈海豚状的畸形儿，成为震惊国际医药界的悲惨事件。后来研究表明，该药的两个对映体中只有R构型对映体具有镇静作用，S构型对映体则是一种强致畸剂。近期研究却表明，单一对映体的反应停在血浆中很容易消旋化。现在，该药的消旋体被用于治疗发热，结节性红斑和神经痛等各型麻风反应，而且有望在治疗艾滋病方面有新的应用。这样的例子还有很多，如乙胺丁醇^①的一种对映体可用于治疗结核病，而另一种却会致盲。对于这类情况应特别谨慎。也正鉴于此，美国食品与药品管理局(FDA)于1992年发布了手性药物指导原则，规定所有在美国上市的消旋体类新药，生产者需提供报告，说明每种对映体的各自药理作用，毒性和临床效果。
5.对映体中，一个有活性而另一个可发生拮抗作用。在黄皮酰胺的研究中，发现左旋异构体有明显的促智作用，能增加基础突触传递并增强由高频电刺激诱发的LTP幅值，而右旋体无促智作用，且抑制LTP。
由于以上诸多情况的出现，对于手性药物的应用，应该注意区分不同对映体的各自药理作用，最好以单一对映体的形式应用。当然也有例外，如治疗原发性高血压的茚达立酮^①，其左旋体有利尿作用，但同时增加血液中尿酸水平，对心血管病人构成危害，而右旋体无利尿作用，却能促进尿酸排泄。经过实验，发现两者以1∶4混合时，具有最佳效果。
服用单一有效对映体药物可以减少剂量，降低代谢负担，更好地控制药物动力学，并且减少了由其对映体带来的毒副作用。同时对于制药企业而言，生产手性药物可以节约资源，降低污染。因而近年来，全球单一对映体药物的生产及销售始终保持稳步增长。世界手性药物的销售额由1993年的356亿美元增至2000年的1 233亿美元，达药物总销售额的1/3。按1998年的统计，全球最畅销的500种药物中，以单一对映体销售的手性药物占一半以上，占总销售额的52%。近年来，已有许多手性药物经过“手性转换”以单一对映体形式代替了过去的消旋体形式用于出售，如omeprazole(奥美拉唑)，fluoxetine(氟西汀)，ofloxacin(氧氟沙星)，cisapride(西沙必利)等。其年销售额已达100亿美元。由此可见手性药物的发展潜势将是十分巨大的。
三、获取单一对映体手性药物的途径——手性拆分和不对称合成
1.手性拆分是将外消旋体用物理、化学或生物的方法来加以分离得到两个异构体。除非两个异构体都有用，否则其中一个只能被遗弃或加以转化利用。手性拆分的方法路线成熟，至今仍在很多药物生产中被沿用。
2.不对称合成可以选择性地制备单一对映体手性药物。这种方法又可分为三种：由手性源底物出发制备光学纯的手性药物，如以葡萄糖或甘露糖为原料合成抗癌药物番荔内酯；利用手性试剂来诱导产物的手性，以获取具有光学活性的产物；催化的不对称合成，这种方法是目前乃至将来最具优势的方法，其通过酶或手性催化剂催化来实现选择性地制备光活性手性药物。特别值得一提的是，2001年诺贝尔化学奖就授予了三位在不对称催化反应工作中作出杰出贡献的化学家。他们所发展的方法均已被用于药物的工业化生产中，并且都非常有效实用。
手性药物与国计民生息息相关，特别是我国面临入世后的激烈市场竞争，如何发展具有自主知识产权的手性药物及合成方法已成为化学、生物学、医学和药学等各学科亟待攻克的热点问题。
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① 其结构式见表1。
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① 其结构式见表1。